我原本以為正常眼壓性青光眼(Normal Tension Glaucoma, NTG),在青光眼族群裡,是比較罕見的,最近在查資料時,發現此類型約佔了隅角開放性青光眼族群的1/2至1/3,比例相當高,在治療此類患者方面,難度甚至高於隅角開放性青光眼,查了一篇以前參考過的研究文獻-Ginkgo biloba: An adjuvant therapy for progressive normal and high tension glaucoma,是2012年瑞士巴塞爾大學眼科AK Cybulska-Heinrich等人所發表的,雖然比較是屬於學術性文章,但覺得裡面內容很豐富,而通常文獻的取得都需付費,也有版權保護,有時候為了教育推廣或其他因素,會有所謂 open access 的文獻公開,任何人均可免費的下載、複製、列印、分享、發行或檢索,而這篇就是,所以我節錄了部分並翻譯,且刪除了較艱深的醫學段落如下:

 

 

青光眼的臨床前研究資料

 

銀杏葉對正常眼壓性青光眼視神經病變的功效

正常眼壓性青光眼有一個特徵,是即使眼壓正常,而視神經仍持續萎縮,以致於造成視野缺損,視神經血流障礙被認為是和正常眼壓性青光眼有相關的(至少部分相關)(46)

有高眼壓性青光眼的動物實驗,但是沒有正常眼壓性青光眼的動物實驗,也沒有高眼壓性青光眼,但眼壓控制正常而視神經持續萎縮的動物實驗。

儘管缺乏可靠的動物實驗,銀杏常被青光眼專業醫師用於治療病人,包括正常眼壓性青光眼,和儘管眼壓已控制正常但持續惡化的青光眼,這是基於以下的現況,一方面,目前對此還沒有其他的治療方法可選擇(筆者:除降更低的眼壓外),另一方面,銀杏的藥理學特性剛好符合於這些特殊的病理學。

在這種情況下,需要強調的是,傳統上,把臨床前和臨床時的數據做的區隔是困難的或不可能的,而增加眼壓的動物實驗模型是存在的(47,48),但沒有以下兩種的動物實驗模型:(a)正常眼壓性青光眼, (b)眼壓控制正常但持續惡化的青光眼。然而,這些情況和微血管循環(microcirculation)、氧化壓力(oxidative stress)是完全相同且特別相關的,因此,可能可用銀杏治療。

在傳統上,臨床前研究銀杏效益的數據,無法直接用來評估以上2種狀。但是,可以從其他病理學的狀況,合理的推斷(儘管它們可能和眼睛無關)。

Tezel G等人做了總結,氧化壓力顯然是青光眼的致病機制(49)

一方面,有明確的證據證明,氧化壓力扮演了青光眼視神經的致病機制,另一方面,有足夠的證據證明銀杏有抗氧化性的作用。

Mozaffarieh等人,最近做出了青光眼抗氧化治療具有潛在價值的結論(61)。作者認為抗氧化治療青光眼是有用的,儘管臨床證據很少。

幾個同領域的學者評審的數據資料顯示,確認了粒線體功能障礙(mitochondria dysfunction)參與了青光眼的致病機制(60,62,63)

關於銀杏改善了粒線體功能的證據,這些研究結果清楚地表明,使用相對劑量的銀杏萃取物EGb761,在加強和保護粒線體功能的治療上,有具體而非常敏銳的特性(12)。在一個試管內的研究,濃度0.01毫克/毫升的銀杏萃取物EGb761,減輕了粒線體功能(4)

微血管循環障礙,扮演著青光眼視神經萎縮的關鍵角色(10),不穩定的眼灌注壓,無論是由於眼壓波動或自動調節障礙(由於原發性血管失調綜合症primary vascular dysregulation),導致了輕度的再灌流損傷,局部血管收縮,這種血管收縮增加了靜脈閉塞的風險,並削弱了血-腦的屏障,在極端情況下會導致出血。原發性血管失調綜合症參與了青光眼視神經病變的致病機制,這解釋了為什麼婦女,日本人,有比較多的正常眼壓性青光眼患者。

銀杏改善了腦部微血管循環是已知的, 因此可以假定,銀杏施加在眼睛上有類似的效果。Zhang等人,(64)用了20隻血壓正常大鼠和24隻自發性高血壓大鼠(SHR),研究銀杏萃取物EGb761對高血壓的治療效果和腦內微血管循環的可能機制。他們建議,銀杏萃取物EGb761對自發性高血壓大鼠SHR治療的效果為: 增加血流,調節血管功能,有效打開微血管和釋放阻力。得出的結論是銀杏萃取物EGb761,可用於降低高血壓和保護腦部微血管循環功能。

雖然Zhang等人的研究是基於腦部方面,但假定在眼球也可以得出相似的結論。

緩慢且反複地視神經受損(無論是由於眼壓上昇,或者自動調節障礙)導致的氧化壓力,從長遠來看,造成青光眼性的視神經萎縮(65)

銀杏改善了糖尿病大鼠視網膜缺血/再灌流損傷,這已被證明是銀杏的自由基清除的性質(66)。Hao等人,(67)研究了銀杏對大鼠的心臟缺血再灌流損傷的作用,他們研究了以銀杏內酯B(GB)預先處理或不處理的離體心臟, 遭受缺血再灌流(IR)的功能,他們發現經過IR的損傷,銀杏內酯B改善了左心室功能,減少壞死面積和釋放了乳酸脫氫酶(LDH)。這項研究的結果表明,銀杏可部分防止大鼠心臟被缺血再灌流損傷。

基於在大鼠糖尿病性視網膜和缺血再灌流的大鼠心臟中觀察到的結果,可以假設,銀杏在青光眼患者的視神經頭上,也有類似的效益,因為這些患者同樣也是遭遇到缺血再灌流損傷。

視神經盤出血被認為和青光眼惡化有關,且是高風險的因素,正常眼壓性青光眼特別受這些出血的影響(68)

然而,這些出血的頻率,無法由降低眼壓治療(69),且目前並無有效的方法治療,以減少這種風險,然而,目前已知,銀杏(EGb761)可預防在蜘蛛網膜下腔出血的血管痙攣(70),因此可以假設,銀杏對視神經盤出血的青光眼患者,也具有同樣的效益。

如上述所提到的,並不存在正常眼壓性青光眼、眼壓控制正常但持續惡化的青光眼的動物實驗模型,然而,即使在傳統的高眼壓性青光眼的動物實驗模型,銀杏已顯示降低青光眼視神經的萎縮 (71)

 

高眼壓性青光眼

不同於正常眼壓性青光眼,公認的治療方法就是降眼壓治療,此外,相對於正常眼壓性青光眼,像微血管循環障礙,或是氧化壓力等因素,似乎比較不重要了。事實上,銀杏在高眼壓性青光眼的動物實驗裡,有一個效益是顯著的: 在慢性升高眼壓的大鼠,銀杏萃取物阻止視網膜神經節細胞的死亡(71),燒灼大鼠單側三個鞏膜血管,而造成慢性中度眼壓升高,使用和不使用銀杏萃取物治療5個月,並測量惡化程度,5個月後,在銀杏治療組和不治療對照組中,比較視網膜神經節細胞的損失。該研究的作者得出結論,在大鼠的慢性青光眼,使用銀杏萃取物做受損前的治療,和受損初期的治療,是一種有效的視神經保護(圖2和圖3)。

 


圖2
在慢性青光眼的大鼠模型中,存活的視網膜神經節細胞的分佈。共分三組:(A)控制組,(B)銀杏萃取物EGb761治療5個月,(Ç)安慰劑。倖存視網膜神經節細胞的分佈和經過銀杏萃取物EGb761、安慰劑治療後的差異

 

 

圖3
銀杏萃取物(EGb761)對大鼠視網膜神經節細胞的影響。
(A):慢性升高眼壓的視網膜神經節細胞密度。從視神經盤大約4.0毫米的範圍,進行視網膜神經節細胞(RGC)的計數,該圖顯示五隻動物的平均值±標準差,在視網膜神經節細胞密度,銀杏葉萃取物和安慰劑治療有顯著的差異(P = 0.0007)。四組動物:(1)不治療的控制駔(Control,none),(2)升高眼壓而不治療(Operated,none),(3)用銀杏萃取物治療的控制組(Control,EGb761),(4)升高眼壓而用銀杏萃取物治療(Operated,EGb761)。
(B):在大鼠的眼睛慢性升高眼壓5個月後的視網膜神經節細胞,兩組:(1)不治療(NT,損失約30%細胞),(2)銀杏萃取物治療(EGb761,損失約5%細胞)

 

 


銀杏和青光眼實驗數據的總結論

依目前醫學的了解,銀杏在不同階段,積極地阻斷了青光眼視神經萎縮的致病機制(氧化壓力,微血管循環,粒線體功能等),儘管不存在正常眼壓性青光眼、眼壓控制正常但持續惡化的青光眼的動物實驗模型,因為如此,所以這些結論是基於其他研究的推斷,而這些推斷顯示銀杏有明確地積極作用。

但是,即使在高眼壓性青光眼,眼壓扮演著重要的角色(微血管循環和氧化壓力的相關性較小),而且有公認的治療方法(即降眼壓治療)可用,銀杏仍有非常顯著地效果。

雖然所有文獻都間接地提及了銀杏的作用,但沒有一個文獻反對銀杏的積極效果。

 

 

青光眼的臨床研究資料

 

青光眼是一種慢性疾病,可在長達10間緩慢地破壞視神經,為了明確地評估價青光用藥的藥效,必需要長期地雙盲研究,然而,這樣的研究是昂貴且費時的,因此,只有少數的研究這樣做,為了盡力研究如何治療青光眼,所以簡化了這類的評估,通常在臨床試驗中,是以眼壓做為替代視神經萎縮的指標,從大型研究得知,降眼壓治療對高眼壓性青光眼特別有效,降低眼壓的治療,在一定的程度上,也對正常眼壓性青光眼很有幫助,然而,這些研究也表明,有很大一部分患者(特別是正常眼壓青光眼患者),儘管眼壓已控制正常,視神經仍持續惡化(46),降眼壓治療已達到了很低的眼壓,持續惡化還是經常發生,因此,目前迫切需要一種非降眼壓的青光眼治療。

即使沒有明確地科學證據證明,以銀杏治療青光眼或多或少得到認同(72,73),青光眼專家們多年來已成功地在患者上使用銀杏。

從他們的觀點來看,銀杏被用於(a)正常眼壓性青光眼 (b)眼壓控制正常但持續惡化的青光眼。這是基於以下的事實(a)相對於眼壓因素,微血管循環障礙和氧化壓力為其中2個致病因素,而銀杏可影響這兩個情況。(b)目前在這種狀況下,沒有其他替代的療法,(c)無論是在青光眼的動物實驗或是青光眼患者,都觀察到銀杏有顯著積極的作用。

 

青光眼的致病機制

在青光眼患者中,不管是正常眼壓性青光眼,或是眼壓控制正常但持續惡化的青光眼,眼部血流都有降低的跡象,Kiser等人(43)在237位原發性隅角開放型青光眼, 124位年齡相當的正常人對照組中,使用彩色都卜勒顯像技術,測量了眼動脈、視網膜中央動脈、視網膜中央靜脈、和外側內側睫狀後短動脈的血流參數,所有患者表現出舒張末期速度顯著降低,和所有動脈阻力指數顯著增加,他們的數據表明,青光眼患者在眼部血管的血流變異。

幾項研究已經顯示,血流量減少是一個惡化的負面指標(74,75),在一個以前的研究案例,Satilmis等人,(76)評估視神經受損和眼球後血流之間的相關性,20位隅角開放性青光眼患者被納入本研究,每位至少有五次視野檢查,且至少一隻眼睛有逐漸惡化的跡象,每位患者隨機選擇的一個眼睛,以時間為x軸,視野參數VFI(visual field index)為y軸,做為視野缺損進展速率的指標,配合眼壓和眼球後的彩色都卜勒血流顯像,逐步分析,觀察到如果視網膜中央動脈舒張末期血流較低,和較高的眼壓,視神經會以較快的速率惡化,而惡化的速率是和實驗前的視野受損狀況和眼壓高低無關,該研究的作者得出結論,青光眼視野缺損的速率和眼球後的血流存在一個顯著的相關性。

 

銀杏在眼部微血管循環的作用

銀杏改善眼部血液流動,Chung等人(77)評估以銀杏萃取物(GBE)改善青光眼患者的眼部血流,所可能得到治療的效益,第一階段對11位健康志願者,進行安慰劑組和銀杏組的對照交叉實驗,志願者每日三次口服銀杏萃取物(GBE)40毫克,或安慰劑治療,共2天,再經過2星期洗脫期,互換服用的安慰劑或銀杏萃取物,治療前後均使用彩色都卜勒儀器顯像眼部血流,銀杏葉萃取物在眼動脈(OA)上明顯地增加舒張末期速度(EDV),而安慰劑則沒有變化,沒有發現相關銀杏萃取物的副作用,銀杏萃取物沒有改變血壓、心跳率、或眼壓,這項研究的作者認為,銀杏萃取物在眼動脈上顯著地增加舒張末期速度,依據研究說明,銀杏萃取物在眼部血流的益處,值得進一步研究做為青光眼性視神經病變的潛在療法(以及其它眼部缺血性疾病)。

雖然已從健康受試者得到實驗數據,而這些數據也支持以下發現:銀杏可能有利於眼部微血管循環障礙的青光眼。

 

青光眼治療的新策略

傳統的青光眼治療,重點是降低眼壓,然而問題仍然存在,降低了眼壓而無法阻止病情惡化的案例,此外,新發現的病理機制開闢了新的治療途徑,不同的因素而有不同的治療方法可選擇,在青光眼性視神經病變上,針對非降眼壓的藥物在不同層次的病理機制上被探討,例如:抑制星形膠質細胞(Astrocytes)的活化、抑制一氧化氮合成酶2(nitric oxide synthase 2)、改善血管調控,抵消氧化壓力,抑制基質金屬蛋白脢(matrix metalloproteinases)、熱休克蛋白{Heat shock protein)的上調,神經保護(78)

抑制星形膠質細胞、一氧化氮合成酶2抑製劑、基質金屬蛋白酶-9抑製劑、神經保護及上調控熱休克蛋白的藥劑,均已獲得正面的臨床前數據,然而,支持他們治療青光眼潛在效力的數據尚未公佈。

一個小型的研究,碳酸酐酶抑製劑改善眼部血流,如acetazolamide(Diamox, 丹木斯),已顯示出可改善在青光眼患者視野(79,80),在血管失調的患者上,使用鈣離子阻斷劑,也觀察到類似的結果(81),此外,在一個雙盲、安慰劑對照的研究中,用銀杏治療正常眼壓性青光眼的視野缺損,已有一些可逆性的結果。

在青光眼的早期階段,視野便會受到影響,所以視野檢查,是量化青光眼缺損的重要參數。

在一個雙盲、安慰劑對照的研究中,用銀杏治療正常眼壓性青光眼的視野缺損,已有一些可逆性的結果(82)

在隨機、安慰劑對照、雙盲交叉實驗中,該研究的作者評估了銀杏萃取物(GBE),對已經存在視野缺損的正常眼壓性青光眼患者,具有前瞻性的幫助,27位已有雙側視野缺損的正常眼壓性青光眼患者,接受每日三次口服40毫克的銀杏萃取物,連續4星期,接著8週洗脫期,然後再口服4週的安慰劑,其他的患者接受相同的治療程序,但先口服安慰劑,接著8週洗脫清除期,之後再口服銀杏萃取物,在實驗前和每個階段結束時進行視野檢查並觀察變化,視野變化和任何眼部或全身的併發症為主要的觀察重點,銀杏治療後,顯著改善了視野指數,沒有眼部或全身的副作用,可以從這項研究得出結論,在部分有正常眼壓性青光眼的患者中,銀杏萃取物改善了先前已存在的視野缺損(圖4)

 

圖4
銀杏萃取物治療後,改善了正常眼壓性青光眼先前存在的視野缺損,治療順序分成兩組,A組:銀杏萃取物->洗脫清洗期->安慰劑。B組:安慰劑->洗脫清洗期->銀杏萃取物。

 


相對於眼壓升高,微血管循環障礙和氧化壓力參與了青光眼的致病機制,銀杏顯然已經證明有改善這2種機制的能力,此外,青光眼主要是破壞粒線體,而銀杏明確地對粒線體具有穩定的作用,青光眼患者的視神經盤出血通常和預後的降低有關,從腦部的研究數據推測,視神經盤出血時,銀杏也有效益。臨床前數據表明,銀杏在青光眼動物實驗中,對視網膜神經節細胞產生保護作用,此外,一個臨床雙盲的研究,已顯示銀杏的潛力,其中銀杏甚至對青光眼視野缺損有一些可逆性的改變,除了一個以銀杏探索血液參數的研究外,沒有其他的研究發現負面的結果。

 


結論

 

傳統上青光眼的治療,仍然是以降低眼壓為主,然而,在正常眼壓性青光眼,儘管眼壓正常,視神經仍持續惡化,銀杏的藥理性質特別對應到青光眼的致病因素(微血管循環障礙,氧化壓力,視網膜神經節細胞粒線體功能障礙),理論上可以假定銀杏有益於青光眼。

有些研究的作者,沒有發現銀杏萃取物的使用對青光眼有影響,或提到長期使用銀杏增加眼部血流,沒有人知道有什麼影響或後果,然而迄今為止,在(a)銀杏的藥理特性上,(B)在試管的研究上,(c)動物實驗的研究上,(d)臨床的研究上,對銀杏的效益,累積了多項的證據。

銀杏可能有利於所有的青光眼患者,然而,銀杏被推薦為輔助治療僅在於正常眼壓性青光眼,或是眼壓控制正常但持續惡化的青光眼,這種限制在節省醫療資源是有意義的,醫學上也是可行的,因為在這兩個情況下,至今沒有其他的治療方法可選擇或替代(降低眼壓治療除外)。

因此,基於當前標準化的銀杏萃取物,和良好的安全性,在儘管眼壓正常或是已被控制為正常,但視神經仍持續惡化的情況下,使用銀杏治療是可以被考慮的。

 

 

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