視神經萎縮是一種生理上的病理現象,青光眼則是一種疾病名稱,青光眼控制不好,結果就是產生視神經萎縮,但不止青光眼,許多疾病產生的結果也會是視神經萎縮,例如腦部腫瘤壓迫、視神經炎、神經外傷、視網膜病變等,所以這篇可以說適用範圍比青光眼大的多,如上述已造成視神經萎縮的疾病,均可以下列探討的方法來保養視神經。
目前青光眼患者的治療方針,首要就是降低眼壓,降低眼壓能快速地解除青光眼對視網膜強大的破壞力,也是最容易且簡便的一個方法,因為只要按時點眼藥即可,當眼壓順利降低後,基本上已將視網膜神經的破壞因子去除,在此狀況已穩定的基礎下,接下來就要考慮增加保護因子,也就是保護視神經,這樣除了能更進一步降低破壞因子,甚至能有修復視神經的機會,就像因中風損傷神經而導致行動不便的患者,也是要積極復建,來促進神經系統的修復或重新整合,而在視網膜方面,就有賴創造對視神經生長有利的環境。
在哺乳類動物的胚胎期及新生期時,因屬於大腦成長期,在各方面有利的環境下,視神經均可再生,但到了成熟期,這種能力漸漸降低,最後變的無法再生,這時如果視網膜神經節細胞遭受因缺血性損傷,如青光眼,便會造成不可逆的視野缺損,而科學家也致力於研究如何可使視神經再生,這包括了神經滋養因子的使用、神經膠質細胞的應用、幹細胞的應用、調節細胞內信號通路、去除再生抑制因素、電刺激的應用等(3)。
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神經滋養因子(neurotrophic factor)已被證實對對視神經的再生有顯著的效果。在1951年6月,義大利的 Rita Levi-Montalcini (和其同事 Stanley Cohen),於美國華盛頓大學實驗室裡發現並分離出此種物質,她發現腫瘤組織旁的神經會異常發達,這是因為這種物質會促使神經細胞生長,並取名為神經生長因子(nerve growth factor, NGF)(1),初期她的發現並未受到重視,但後來越來越多人研究NGF,也因此更加瞭解了腫瘤、發育異常、阿茲海默症等的病理,而於1986年獲得諾貝爾醫學獎(2)。
到目前為止,已陸續發現了其他不同對神經有利的神經滋養因子,這包括了4種主要的因子-神經生長因子(NGF)、腦源性神經滋養因子(BDNF)、神經滋養因子3(NT-3)和神經滋養因子4/5(NT-4/5),及其他的睫狀神經滋養因子(CNTF)、 膠質細胞源神經滋養因子(GDNF)、白血病抑制因子(LIF)、 胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)、 轉化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)和血小板源生長因子(PDGF)等(4),其中尤其是CNTF,被認為促進神經的軸突再生能力優於BDNF(5),對於周圍神經再生纖維形態結構和軸漿運輸功能的恢復,均優於NGF(6)。
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雖然這些神經滋養因子對腦神經或視神經均有正面的效果,可用來治療阿茲海默症、青光眼等疾病,但均面臨一個問題:經由服用或注射滋養因子進入體血液後,均無法到達大腦以產生作用,由於人的血液輸送到大腦時,有一個天然的屏障,除了氧氣、二氧化碳和血糖外,大部分的藥和蛋白質由於分子結構過大,一般無法進入大腦,也就是說大腦掌控身體各項機能的運作,非常重要,為了保護大腦避免中毒感染,不是什麼阿貓阿狗都可經由血液進入,這也就是所謂的血腦屏障(blood–brain barrier, BBB),所以要將神經滋養因子送入大腦,只能以注射方式直接注入大腦,這種複雜的程序,同時也限制了臨床上的應用。
而在視網膜神經方面,還有一個方法可繞過血腦屏障,就是點含有神經滋養因子的眼藥水,直接滲透而由視網膜神經吸收,這是一個好方法,也是研究人員目前在做視神經實驗時,所使用的方法之一,可是為什麼在醫院並沒看到使用這種眼藥水在治療呢?這篇英文文章告訴你-為什麼你應該買不到NGF滴眼液,因為很貴,如果只買微量的200微克/毫升,將耗費310美元,1天點4次只能使用2天半,而且市面上也沒有商業成品可買,這些眼藥水都還是實驗階段的用品,不過如果你一定要買這邊有供實驗用的,不然就是要等義大利的rhNGF神經生長眼藥水,目前還在臨床實驗階段。Rita Levi-Montalcini,活了103歲,也是史上最長壽的諾貝爾獎得主,據信就是因為當時她每天點NGF眼藥水,促進神經系統的強健,而使其變的長壽(7),那如果你又要問,為什麼她可以天天點,她很有錢嗎?答案是NGF是她發現的,她在實驗室裡隨手可得。
幸運的是,以上這麼多種神經滋養因子,有2種是不需經過實驗室注射大腦,在家就可以自己增加的因子,一是NGF,二是BDNF:
神經生長因子(NGF)
如同上述,NGF是第一個被發現的神經滋養因子,也已在大量的實驗和臨床模型中,被證明能有效地促進炎症,局部缺血,和中毒性損傷後的神經恢復(Verge等人,1992 ; Chiaretti等人.,2008)(8)(9),而動物實驗的研究表明,NGF施加在眼睛的結膜上,可以滲透到達視網膜和視神經(Lambiase等人,2005)(10),並已經顯示有減緩或防止視網膜神經節細胞(RGC)的損傷,也減少了神經橫斷和眼部缺血伴隨來的視力損失(Carmignoto等人,1991 ; Porciatti等人,2012)(11)(12)。
這篇是義大利Alessandro Lambiase等人於2009年,經由Rita Levi-Montalcini審閱的文獻-神經生長因子滴眼液保護視神經的實驗和臨床證據:青光眼的啟示(Experimental and clinical evidence of neuroprotection by nerve growth factor eye drops: Implications for glaucoma),內容為2部分組成,前半部是以NGF滴眼液治療青光眼大鼠,後半部是治療3位晚期的青光眼患者。首先以藥物造成大鼠慢性高眼壓7週,造成了視網膜神經節細胞RGC減少了約40%,再分成未治療及NGF治療組,治療組以200微克/毫升的滴眼液,1天點4次共治療7週,發現視神經各項指標均有改善,如圖B治療組顯示RGC數量明顯多餘未治療組的圖A,圖C表示2組每mm2中RGC數量的差異
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再來是治療3位晚期的青光眼患者,以200微克/毫升的NGF滴眼液治療3個月後,各項電生理指數如視網膜電圖pERG、視覺誘發電位(VEP)等,均有明顯的改善,這些改善甚至在停用NGF後3個月,仍然繼續維持著:而在視野MD值方面,每位患者也有5%的進步,甚至在停用NGF後3個月,仍有1%到15.6%的進步。下圖為其中一位患者的視野圖,圖A為未治療前,圖B為治療後1個月,圖C為治療後3個月,圖D為停用NGF後3個月,同樣也顯示停用後,視野仍維持一定程度的修復。
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不僅視野有進步,最佳校正視力也有進步,患者1從0.4提高到0.7(42.8%),患者2從0.4至0.8(50%),患者3從0.5到0.8(37.5%),這些視力的增進在停用NGF後3個月後仍維持不變。
很可惜大部分的人均無法使用這種眼藥水,但我們可以攝取相關的食物或保健食品,以刺激並提高腦部NGF的分泌量:
腦源性神經滋養因子(BDNF)
BDNF即腦源性神經滋養因子(brain derived neurotrophic factor),是在腦內合成的一種蛋白質,它廣泛分佈於中樞神經系統內,在中樞神經系統發育過程中,對神經元的存活、分化、生長發育起重要作用,並能防止神經元受損傷死亡、改善神經元的病理狀態、促進受損傷神經元再生及分化等生物效應,而且也是成熟的中樞及周圍神經系統的神經元,維持生存及正常生理功能所必需(22)。
有研究顯示,早期青光眼患者血清中的BDNF較低,25位正常人的BDNF平均濃度為27.16 ng/mL,而年紀和性別相對應的25位青光眼患者,其平均BDNF濃度為18.42 ng/mL,明顯比較低,且其中視野缺損越嚴重者,BDNF相對越低(23),這表示了視野缺損越嚴重的患者,更需要提升自己的BDNF水平,以幫助視神經的存活。
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2014年Luciano Domenici等人的研究,先讓小鼠產生高眼壓,再用BDNF注射入玻璃體及BDNF點眼液的方式,評估BDNF對視網膜神經節細胞的效益,經過7個月的實驗後,發現在治療組(如右圖黑色長條)和安慰劑(灰色長條)組相比,不管是在視網膜的中央或是週邊,其是神經節細胞的存活率均高於安慰劑組,這表明提高視網膜的BDNF濃度,將會減少神經節細胞因高眼壓而凋亡,但未來還必須評估其長期的效果。
既然已證實了神經滋養因子對視神經有幫助,除了降眼壓之外,如果能適時地提高其在視網膜上的濃度,應該能減緩視神經的惡化,甚至使視神經再生,以下探討幾種方法,可增加神經滋養因子濃度,增強細胞內粒線體功能,以達到保護或修復視神經的目的:
- 有氧運動
有氧運動排在第一的原因,是個人認為它是目前唯一種同時具有5項優點的青光眼管理方法:
*降眼壓約20%
*增加NGF神經生長因子濃度
*增加BDNF腦源性神經滋養因子濃度
*無需額外費用
任何其他方法均無法同時達到這4項,更不要說有氧運動,還有其他的邊際效應的好處,例如身體強健、心情變好、促進血液循環、減重等等。
有氧運動保護了神經退行性疾病,在囓齒類動物類中的神經性損傷後,有氧運動顯示了促進神經元的存活和軸突再生,也改善了記憶和學習能力。而在人類中,已觀察到阿茲海默症患者上,認知功能的改善,不僅如此,在健康年青的學生中,也觀察到學習記憶能力的增進顯示運動的正面效果(24)。
2014年Eric C. Lawson等人刊登在神經科學雜誌的文章,顯示在讓小鼠每天跑滾輪60分鐘,以每分鐘10公尺的速度,如此跑了9天,再檢測其BDNF含量,發現在血清、海馬迴、視網膜內,BDNF均顯著地增加,如下圖,藍色是未運動組,紅色是運動組,圖A是血清中BDNF含量,圖B是海馬迴,圖C是視網膜內(25)。
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2015年的研究,以每分鐘16公尺的速度,每天跑30分鐘滾輪,讓小鼠跑4星期,之後發現其在脊髓內的NGF,運動組比不運動組平均增加了約26%的NGF(26)。而在人方面,義大利2013年的研究,選了國家代表隊內的96位前奧運選手,和49位正常人對照組,發現前奧運選手體內的NGF平均值為368.3pg/ml,對照組為174.1pg/ml,所以前奧運選手NGF含量幾乎是平常人的2倍以上(27),這表示長期運動增加了人體內NGF含量,雖然這增加這麼大的量,是因為奧運選手的極端例子,但以動物實驗來看,平常人如長期運動,也是可以增加20幾%的NGF。
游泳一向被認為適合老人的運動,因為它不像跑步會增加膝蓋軟骨的負擔(24),這在動物實驗中也證實,以小鼠跑滾輪和游泳的運動形式來比較,發現游泳增加的NGF比跑滾輪的還要明顯(28),我想對於不排斥游泳的患者,這是一個不錯的選擇,尤其是在夏天。
最後是降眼壓的效果,可以參考這篇-有氧運動降眼壓和保護視神經的效果。 - 猴頭菇(Lion's Mane, Hericium erinaceus)
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《中國藥用真菌》記載:「猴頭菇味甘、性平、能利五臟、助消化、滋補、對消化不良、神經衰退與十二指腸潰瘍及胃潰瘍有良好的功效。」因此,廣泛的將猴頭菇應用於食道癌、胃癌、十二指腸癌等消化系統的腫瘤治療上。經多種臨
床實驗證明,經常服食猴頭菇會增強人體消化系統的免疫功能(13)。猴頭菇也可益壽抗衰,對於神經衰弱、失眠有特效,乾隆皇帝非常喜愛猴頭菇,每天都要有猴頭佳餚,而他能活到89歲,相傳也與此有關(14)。
猴頭菇含有猴頭素(erinacines)及猴頭酮(hericenones),最早由日本學者
Kawagishi等於1991年發現,並顯示這2者均可促使星狀細胞分泌NGF,而猴頭素較猴頭酮更能有效的刺激NGF的分泌。Koichiro Mori等人於2008年所做的研究-猴頭菌誘導1321N1人類星形細胞中神經生長因子的活
性(Nerve Growth Factor-Inducing Activity of Hericium erinaceus in 1321N1 Human Astrocytoma Cells, pdf),將大鼠的飼料中,摻入5%的猴頭菇粉,並觀察其海馬迴及大腦皮質裡NGF mRNA的變化,發現在第一天,海馬迴的NGF即有增加,一直到第7天仍持續增加,如下圖左可以說增加了約30%,但相對在大腦皮質中的NGF mRNA則沒有變化。
所以猴頭菇在海馬迴中會刺激NGF的分泌,是否也能影響到視網膜中的視神經,而能有保護視神經的作用呢?2015年馬來西亞的Samberkar S等人對視網膜細胞做的體外實驗-藥用蘑菇猴頭菇和虎乳芝刺激分離的腦、脊髓、視網膜神經突生長的體外實驗研究(Lion's Mane, Hericium erinaceus and Tiger Milk, Lignosus rhinocerotis (Higher Basidiomycetes) Medicinal Mushrooms Stimulate Neurite Outgrowth in Dissociated Cells of Brain, Spinal Cord, and Retina: An In Vitro Study, pdf file),該實驗是比較猴頭菇及虎乳芝(一種產於馬來西亞的菇類),在不同的萃取液濃度時,對於這些在試管中體外的細胞,是否有增生的作用,同時也加入了BDNF培養液來做比較,
從上圖右可以看出,紫色長條為虎乳芝,棕色長條為猴頭菇,最左邊為控制組,依序為BDNF、濃度25 、50、75、100µg/mL,可以看出來,猴頭菇萃取液濃度在50µg/mL時,視網膜細胞突出的長度增生了21.7%,甚至比BDNF稍佳,證明了猴頭菇對視網膜神經有促進再生的效果,這應該也是刺激了NGF分泌所達到的效果,值得注意的是,猴頭菇萃取液濃度並非越高越好,越高反而效果遞減,但都還是優於不使用。
再來是探討猴頭菇對神經細胞的效果,可分2方面來講,保護神經及修復神經,保護神經是指如預先使用猴頭菇,之後如因缺血性損傷而導致的神經受損,相對於未使用猴頭菇,是否能減低其損傷;而修復神經則是指,歷經缺血性損傷的神經,使用猴頭菇後,是否能使已損傷的神經細胞恢復正常。宜蘭大學何純誼於2014年的碩士論文-微波萃取猴頭菇乙醇萃取物對斑馬魚胚胎腦部神經細胞保護及修復作用之研究 (簡報),論文的後半部是實驗對斑馬魚的受精卵,以不同濃度及預先使用猴頭菇萃取液(預加藥)和後使用猴頭菇萃取液(後加藥)的效果。
在預加藥方面,首先以不同濃度的猴頭素(HEE)對斑馬魚受精卵浸泡24小時,再用1%的乙醇浸泡24小時,來破壞斑馬魚卵的腦細胞,從下圖左可以看出來,預先以猴頭素處理過的,其腦細胞死亡數量均少於沒預處理過的,其中以濃度為200ppm組效果最好,與沒被乙醇破壞的組別沒明顯差異,甚至還低一些,這表示了其具有保護作用,也就是說,如果你天天服用猴頭菇來保養,未來視神經比較不會萎縮。
因為濃度200ppm的效果最好,所以在後加藥方面,就以此濃度來實驗,首先以受精後24小時的斑馬魚卵,浸泡於1%的乙醇,各組分別為1, 2, 4, 8, 12小時後,再用200ppm猴頭素來治療修復,修復到受精後48小時,如下圖右,被乙醇破壞而死亡的細胞,隨著時間的增加,神經細胞死亡數遞增,而在1, 2, 4小時組中,經猴頭素修復後,均有明顯的細胞康復(紫色長條,對比於無猴頭素組的棕色長條),8小時組仍有康復的細胞,但數量稍微減少了,12小時組則看不到修復的效果,這有可能是修復時間太短,也有可能是損傷太嚴重,這可能也表明,如果視神經目前已有萎縮,一些損傷不太嚴重的神經細胞,是有可能經由服用猴頭菇而修復再生的。
以上均為動物的體外或體內實驗,在2008年Koichiro Mori等人的一個雙盲,安慰劑對照的臨床實驗-Yamabushitake(猴頭菇)對輕度認知障礙的改善效果(Improving effects of the mushroom Yamabushitake (Hericium erinaceus) on mild cognitive impairment: a double-blind placebo-controlled clinical trial),以30位50-80歲,有輕度認知障礙(即阿茲海默症)的患者,分成15人2組,其中一組每天服用1g的猴頭菇粉3次共16週,另一組給予安慰劑,在16週結束後停止服用,發現猴頭菇粉組的認知評估量表分數明顯優於安慰劑組,這種現象持續到停止服用4週後,量表評分才顯著降低,這表示猴頭菇能有效地改善輕度認知功能障礙的神經性疾病。而同樣是屬於神經性疾病的視神經萎縮、青光眼等,也可能有改善的效果。
基於以上的科學文獻研究,可以說雖然目前NGF眼藥水並未有商業產品,但其實補充猴頭菇亦可達到部分的效果,但接下來要決定如何服用,一是買猴頭菇直接食用,二是買猴頭菇萃取物,我想先試前者,猴頭菇在東方社會並不難買,但大多為經過調理調味的冷凍產品,如想買新鮮生猴頭菇非常難,這是因為新鮮猴頭菇一摘下來,就會面臨不易保存問題,也有季節性的問題,所以不是經風乾處理,就是馬上調理並冷凍,所以我買了冷凍調理過的,這個在各地素食材料行都有賣,不然就要網購了(較貴)。猴頭菇冷凍包有2種,一種是麻油猴頭菇盅,二是單純的調理猴頭菇,前者是偶爾吃美味的,後者才是我們每天要吃的,買回來後先稍微解凍後,把頭頭菇一個一個分開,放到保鮮盒中,再拿到冷凍庫存放,要吃的時候,用筷子夾幾顆秤重後直接微波1分鐘加熱,因為是調理過的,所以已有調味,直接吃還不錯吃,或是直接配飯、加入個人湯內當配料均可,因為以前產量少,只有皇帝等高官貴族才能吃到,所以還與魚翅、熊掌、燕窩一起被譽為四大名菜(14)。
再來是每天要吃多少,因為在中醫裡,猴頭菇也被視為是一種中藥,可治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、慢性胃炎等,也有成藥的產品,建議一天是大概服用10-30克,在國外賣的猴頭菇萃取物,通常是典型的10:1萃取,每日服用量為500-3000mg,也就是相當於5g-30g乾的猴頭菇,而中國藥典裡的配方是每天25-50g,所以我決定每天晚上吃30g左右,並於飯前30分鐘空腹時吃,這樣可以順便改善一下胃潰瘍及抑制幽門桿菌,基於文獻實驗結果,使用太多並無更好的結果,甚至效果還遞減,所以每日以不超過50g為度。
另一個比較方便的方法是直接買猴頭菇萃取物,我想我會買2個月份的這款,或是1個月份的,主要是它是由菌絲體萃取的,效果會比由子實體(猴頭菇菇體)稍微好一點,在亞馬遜購買者的評價似乎也還不錯,或是可選擇其他產品。
至於食用1個月的感覺,因目前還在生酮狀態,已無法實際驗證是生酮作用,還是猴頭菇作用,或是心理作用,不過其實如能對輕微視野缺損的部位有再生的效果,也是位於週邊視野,這裡的視覺本來就是糢糊的,所以不可能自我感覺到,一定要經由視野檢查機器才能測定,同時這種作用是非常緩慢的,不能預期它在幾個月內就看到成效,只能在眼壓控制正常下,當作是視神經保養品,同時基於無法得知那一種服用方式較佳,所以我準備長期1個月服用冷凍的子實體,1個月服用菌絲體的萃取物,來當作平常的保養。 - 乙醯左旋肉鹼精氨酸(Acetyl-L-Carnitine Arginate, ALCAR)
膽鹼(choline)在生物體內主要是做為神經傳導物質,人體會自行製造,其作用就是將神經的電位信號,由前一個神經元突觸,傳遞到下一個神經元突觸,以達到神經傳遞信號的功能,而膽鹼對促進腦發育和提高記憶能力非常重要,胎兒在羊水中,膽鹼的濃度可達到母血中10倍,但服用膽鹼有一個問題,就是它的效用非常短暫,在人體內只會瞬間達到高峰,然後恢復正常,所以直接服用膽鹼可以說是在浪費錢。
肉鹼(carnitine),或音譯卡尼丁,是一種類胺基酸,也就是膽鹼的前體,意即服用後它會緩慢地轉換為膽鹼,又可分為左旋和右旋,左旋肉鹼(L-Carnitine)主要的功能是運送脂肪進入粒腺體進行能量代謝,這種水溶性的營養素,服用後比較容易排出體外,而未能完全被身體吸收,後來就將左旋肉鹼乙醯化,使其成為脂溶性,也比較容易通過血腦屏障(15),目前此產品在臺灣常被包裝成減重的健康食品,但必須配合有氧運動(16)。
許多老化的現象是由於細胞內的粒腺體長期受到自由基侵害而減少,無法提供細胞呼吸與產生足夠的能量因而死亡。Acetyl-L-Carnitine 乙醯左旋肉鹼含有L-carnitine,可以提供腦細胞足夠的能量,還提供 Acetyl-CoA 可以活化腦細胞的訊息傳導,因此許多臨床研究均發現它能預防治療老年失智症,並增進學習力與記憶力。對中樞神經和周圍神經元的生長、發育、正常狀態的維持、損傷後的保護和軸突的有效再生都有著重要作用(15)。
1991年Taglialatela G等人的研究-乙醯左旋肉鹼增強了PC12細胞的神經生長因子(Acetyl-L-carnitine enhances the response of PC12 cells to nerve growth factor),這是一個以刺激PC12細胞產生NGF的一個體外實驗,在有PC12細胞的試管中,預先加入ALCAR做預處理,然後再加入1ng/ml濃度的NGF,通常PC12細胞在此濃度的NGF中並無法增長,經過6天後,發現NGF濃度增加到100ng/ml,也就是100倍,而神經也大量增長,這顯示了乙醯左旋肉鹼搶救老花細胞的活力,可能是透過增加的NGF。需注意的是,並不是加入乙醯左旋肉鹼後,NGF一定會增加100倍,那是原先使用極低濃度的NGF來培養,假設使用80%的濃度來培養,也許NGF也只能增加到100%而已。
2002年Alagoz G等人的研究-左旋肉鹼對視網膜缺血再灌注損傷的實驗(L-carnitine in experimental retinal ischemia-reperfusion injury),以實驗豬為對象,增加視網膜的壓力90分鐘使其缺血,隨後解除壓力恢復供血,24小時候再以左旋肉鹼治療,並摘除眼球後,評估其丙二醛(MDA,細胞損傷後的代謝產物)的水平和視網膜組織的厚度,發現治療組的這些數值和控制組有明顯的不同,並認為左旋肉鹼可能是視網膜的缺血再灌注損傷的替代藥物。
圖片來源: www.ncbi.nlm.nih.gov
2008年N Calandrella等人的研究-肉鹼降低氧化損傷和誘發青光眼後的細胞凋亡(Carnitine reduces the lipoperoxidative damage of the membrane and apoptosis after induction of cell stress in experimental glaucoma),是將大鼠眼內注射甲基MTC,造成眼壓上升,並產生氧化壓力損傷,進而在視網膜中產生非常多的細胞損傷代謝產物丙二醛MDA(圖最右邊長條),相對的如同時施以肉鹼治療,細胞損傷便減少了一半以上(圖a中間長條),由此可以得出,眼壓升高造成氧化壓力,進而使細胞凋亡;如同時以肉鹼治療,細胞凋亡數量減少(圖b)。
從以上的研究,可以看出來適合眼壓控制不佳的青光眼患者,或是持續惡化的正常眼壓性青光眼NTG患者,以用於暫時減緩惡化的速度。接下來是要如何選購,乙醯左旋肉鹼有2種形式,一種是乙醯左旋肉鹼(Acetyl-L-Carnitine)較便宜,一種是乙醯左旋肉鹼精氨酸(Acetyl-L-Carnitine Arginate)較貴,而有研究分析這2種的效果,發現後者對神經細胞樹突的長度,增加了19.5%,而前者只增加了5.6%(17),所以儘量選擇精氨酸形式,可惜品牌似乎不多,也相對比較貴。
圖片來源:科技新報
一些對乙醯左旋肉鹼(ALCAR)或是硫辛酸(LA)的臨床研究報告,顯示在阿茲海默症患者中,有改善其空間定位和短期記憶的效果,硫辛酸也顯示在為期1年實驗中,改善了輕度認知障礙並表現在測量表上的進步,因此均改善了粒線體衰變,如結合兩者,可以在降低對神經元的氧化損傷和認知功能障礙上,具有互補性(18),例如這款包含500mg的乙醯左旋肉鹼精氨酸(含170mg精氨酸)和100mg的硫辛酸,或是這款單獨的620mg的乙醯左旋肉鹼精氨酸(含320mg精氨酸),也可選擇一般的乙醯左旋肉鹼。
必須注意的是,肝病、腎病患者要謹慎服用左旋肉鹼,因為它會促進脂肪的代謝,可能會加大腎臟和肝臟的負擔。整體來說,不建議以下況狀服用左旋肉鹼:經期女性、肝病和腎病患者、高血壓和心臟病患者、孕期及哺乳期婦女、少年兒童及身體極度虛弱的人士(16)。個人服用4天後,尿液會有"腥味",之後便全身肌肉痠痛,因為我幾乎找不到肌肉痠痛屬於副作用之一,甚至左旋肉鹼還可緩解肌肉痠痛,但我確定這是對我而言服用後的副作用,我不知道其他人會不會(只有1人),但我也只能先停用,日後有機會再換廠牌或減低用量來實驗。
比較常見的副作用有腸胃不適、噁心、嘔吐和不安,也會引起尿液、呼吸、和汗水的“腥”的氣味(37)。 - 胞二磷膽鹼(Citicoline、CDP-choline)
尿苷(uridine)同樣地被認為對大腦非常重要,在哺乳類動物的乳汁中及奶粉配方中,都含有尿苷,同時會活化NGF而誘導神經元的分化和生長(20)。
事實上,胞二磷膽鹼也是膽鹼的前體,和左旋肉鹼一樣,服用後都會轉換為膽鹼,不同的是,它同時也會轉換為尿苷,所以可以說,服用胞二磷膽鹼後,便會在體內產生膽鹼和尿苷(21),膽鹼增強了神經系統的傳遞,尿苷活化的神經。
一些實驗研究已經證實,胞二磷膽鹼對視網膜神經節細胞有調節的效果,其抵抗了細胞因粒線體功能障礙而凋亡,進而支撐神經軸突再生的能力。研究顯示,服用胞二磷膽鹼後改善了視網膜電生理參數,2003年Rejdak R等人- 口服胞二磷膽鹼可改善青光眼視覺通路的功能(Oral citicoline treatment improves visual pathway function in glaucoma),21位青光眼患者,每日口服1g的胞二磷膽鹼2週,再停藥2週,如此為1個療程,共治療2個療程後,發現62%的患者,其視覺誘發電位(VEP)延遲數值降低了,也就是視網膜電位信號的反應速度,從123.5毫秒加快到111.9毫秒,VEP振幅也增大了,也就是視網膜電位信號的強度,從6.56增強到7.88,這表示了胞二磷膽鹼活化了視網膜神經節細胞功能,也增強了視網膜到大腦視覺皮層的通路。
2013年義大利Ottobelli L等人的研究-青光眼口服胞二磷膽鹼:是否可減緩疾病進展?(Citicoline oral solution in glaucoma: is there a role in slowing disease progression?),這個實驗針對41位患者,這些患者儘管眼壓都控制在18mmHg以下,但視野的MD值每年至少都以-1dB的速度惡化,且至少持續3年,41位患者未治療前的平均眼壓是15.5mmHg,平均MD值是-9.2dB,平均視野惡化速率為-1.1dB;持續服用胞二磷膽鹼後,平均速率MD值降為每年-0.15dB,且維持2年,這似乎表明了,胞二磷膽鹼減緩的視野的惡化(下圖左)。
圖片來源: www.ncbi.nlm.nih.gov
另一個是M. Virno等人發表於2000年-胞二磷膽鹼對視野缺損進展的青光眼患者的保護作用(10年追蹤)(The protective effect of citicoline on the progression of the perimetric defects in glaucomatous patients (perimetric study with a 10-year follow-up)),一個長達10的追蹤研究,23位青光眼患者,治療組為11位接受胞二磷膽鹼的注射,每半年注射1g共15天,安慰劑組為12位接受安慰劑注射,並使用缺損面積指數(non-perception area, NPA)來評估患者的視野狀況,這是一個以MD值來計算視野缺損相關面積大小的一個指數,如上圖右所示,粉紅色線條是治療組,黃色線條是安慰劑組,在前幾年2組的NPA大小差異不大,隨著時間推移,漸漸看出安慰劑組的視野狀況逐漸惡化,而治療組則停止惡化趨於穩定(上圖右),這顯示了胞二磷膽鹼可能可以阻止青光眼的繼續惡化。
圖片來源:Evidence of the neuroprotective role of citicoline in glaucoma patients (PDF Download Available).Available from: https://www.researchgate.net[accessed May 10, 2016]
實驗後的結果顯示,治療期的2個月,治療2組的視網膜電圖(PERG)和視覺誘發電位(VEP)的振幅,對比未治療組均有顯著改善,且治療組在第60日及240日均顯示改善的狀態,而在180日和360日均顯示回到未治療前的基線,這表示治療後產生積極的作用,這種作用在停止治療後便消失,從右圖可看出,選取2位口服組的個體做例子,3號及7號個體在60日時VEP及PERG振幅均增加,視野圖也明顯改善,而在3號個體(圖上半部),其視野狀況在第360日已恢復到未治療前,而7號個體(圖下半部)在第360日後,甚至還保持著視野進步的效果。
胞二磷膽鹼對青光眼視網膜的研究,至少從1988年就開始,也被不同單位及研究人員驗證過,所以對於視神經萎縮應該是有幫助的,但個人認為,並非每一個人均能達到實驗中的效果,如右圖7號個體的視野圖,進步是非常巨大的,應該視為特殊的個體結果,在治療組裡,應該也有效果普通或不佳的個體,只是以全體的平均效果而言,可以認定對視神經有所助益,但個體表現就因人而異了。
通常胞二磷膽鹼被認為非常良好的耐受性和安全的,尤其是對於90天以下的短期使用,孕婦和哺乳婦女應避免服用,因為目前還未有足夠的研究證明此階段的安全性,絕大多數健康的成年人,不會有任何副作用,但少數人會出現頭痛、失眠等睡眠障礙、腹瀉或其他胃腸道問題、低或高血壓、噁心、視野模糊、胸痛等副作用(36)。在fiteyes的討論裡(再點Discussion),也有人反映服用2個月後,視力及視野沒變化,但也有數人表示服用幾天後,視力變清晰,對比度增強,心情變好,我想每個人的反應都不太一樣,比較安全的用法是從低劑量開始,如沒問題再增加到正常劑量。
在vitacost 和 iherb 裡都有一些廠牌可選擇。 - 黃耆、補陽還五湯
黃耆是一種中藥,東方人常常用在補氣、增強免疫力等,或是產後的身體調理,黃耆具有免疫調節、抗菌、利尿、强心等多方面藥理作用,中醫認爲神經功能缺損通常是由腎精不足所致,黃耆作爲補益中藥可提高機體對創傷的修復能力,增加損傷部位血供,有利於神經再生,促進神經幹細胞增殖及定向分化(33)。
補陽還五湯是由黃耆120克、當歸尾6克、赤芍5克、地龍3克、川芎3克、桃仁3克、紅花3克所組成的傳統方劑,其具有補氣、活血、通絡的功效,所以常用於中風後的患者,做為復建之用。黃耆為其中的君藥,也就是主要的藥,所以重用到120克,以利氣旺,其餘則為臣藥,做為活血輔助之用,氣旺以利血行,以現代醫學來講就是,黃耆活化神經,其餘臣藥擴張血管,兩者相輔相成來修復神經。
2014年孫麗等人所做的研究-黃耆甲苷對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用和机制研究,黃耆甲苷(Astragaloside Ⅳ)是黃耆裡一個主要成分之一,這個實驗以大鼠共分成對照組、模型組、黃耆低劑量組、黃耆中劑量組、黃耆高劑量組共5組,每組個5隻大鼠,除了對照組外,其餘4組的大鼠,阻斷其頸內動脈2小時,使其腦部缺血後再恢復動脈血流,也就是造成大腦缺血-再灌注損傷模型,之後治療組再各以低、中、高劑量的黃耆注射液經腹部注射3次治療,最後再解剖大鼠的腦部組織,來觀察其腦部BDNF、VEGF、VEGFR2神經滋養因子的變化,及神經細胞凋亡的狀況。
從下圖左可以看到,大腦缺血-再灌注損傷的模型組,BDNF、VEGF、VEGFR2均有些微程度的增加,這是因為當大腦損傷時,為了緊急救援受損細胞,所以會有進一步釋放神經滋養因子的機制,而在中、高劑量黃耆組,這個救援機制被黃耆誘導激發了,所以釋出了更高濃度的神經滋養因子,而在下圖右,可以看到未治療的模型組,其大腦細胞凋亡的指數最高,而高劑量黃耆組指數次低,僅次於正常的對照組,這表示了,黃耆中劑量和高劑量干預可通過增强BDNF、VEGF和VEGFR2蛋白的表達,减少神經細胞凋亡,從而改善大鼠的神經行爲功能。
圖片來源: journals.plos.org
在人體實驗方面,2015年楊華等人的研究-益精補陽還五湯對中晚期青光眼患者視神經保護作用的臨床研究,將100例眼壓控制的中晚期氣虛血瘀型青光眼患者,隨機分爲治療組和對照組,各50例,治療組給予口服益精補陽還五湯顆粒劑治療,對照組給予口服腺苷鈷胺片治療(維他命B12),療程均爲3個月。觀察視力、眼壓、視野、中醫證候、視覺生活質量(VRQL)評分變化。實驗結果表明,在視力、眼壓方面,治療組和對照組沒有明顯差異,而視野方面,治療組的MD值由實驗前的8.3dB到實驗後的7.9dB,而對照組則由實驗前的7.0dB到實驗後的7.9dB,兩組間的視野差異在統計學上有意義(Z=-2.604,P=0.009)。
這裡的益精補陽還五湯的組成藥材有些許不同,黃耆50克、當歸尾10克、赤芍10克、川芎?克、紅花6克、葛根30克、菟絲子10克、枸杞子10克,多了葛根,而葛根的主要作用機理為有效改善微循環, 縮短視網膜循環時間, 降低全血粘度等,也被製成根根素滴眼液來降低眼壓(34),其實其他如丹參、銀杏、藏紅花、燈盞細辛等,對視神經也是很有幫助的,也有許多研究文獻,只是個人覺得黃耆幾乎每個人都不陌生,在民間也常常被用到,安全性應該較高,副作用應該也會小一些,如臺灣民間的安迪湯的主藥就是黃耆,也可增強身體的免疫力。 - 積雪草(Centella asiatica, Gotu Kola, 崩大碗, 雷公根, 老公根, 蚶殼草, 燈盞草、含殼草等)
圖片來源: 維基百科
BDNF對憂鬱症的大腦中,發揮關鍵的調節作用,而雷公根也有抗憂鬱的作用,所以有研究就想確定這2者的關係,結果表明,經過4週治療的憂鬱小鼠,其活動力及海馬迴中的BDNF均增加了,顯示可能是雷公根上調了大腦中的BDNF,而緩解了憂鬱(31)。2013年泰國Oraphan Wanakhachornkrai的體外研究-ECa233標準化積雪草萃取對人體神經母細胞瘤的作用(Neuritogenic effect of standardized extract of Centella asiatica ECa233 on human neuroblastoma cells),分別對人體神經細胞的生長做實驗,以使用濃度為0, 0.1, 1, 10, 100ng/ml的積雪草萃取液,加入培養皿中的神經細胞,並加入另一組BDNF 100ng/ml的對照組來比較,發現神經細胞軸突在24小時後,1, 10, 100的萃取物組和BDNF組的平均長度均明顯增加(下圖左),在培養48小時後,這個狀況更明顯(下圖右),值得注意的是,積雪草萃取液濃度1, 10, 100ug/ml對神經增長的效果,媲美BDNF的作用,2者並無顯著的不同。
圖片來源: www.ncbi.nlm.nih.gov
同時,Soumyanath A 2005年的研究也發現,在含有NGF的神經細胞培養皿中,加入積雪草萃取液,更能增長NGF促進細胞成長的效果,另外以積雪草萃取物加入大鼠的飼料中(300-330mg/day),證明與對照組相比,更能快速的增加軸突再生及恢復神經功能,但只有乙醇萃取的才有此功能,若以水萃取的則無此功能(32)。
基於以上的研究,2006年Soumyanath A再度以生的積雪草葉子的汁做實驗-積雪草葉萃取汁用於增強大鼠成長期間海馬迴CA3區神經元的樹突分支(Centella asiatica (L.) Leaf Extract Treatment During the Growth Spurt Period Enhances Hippocampal CA3 Neuronal Dendritic Arborization in Rats),為了避免破壞積雪草的所有有效成分,所以以新鮮的積雪草葉榨汁,並以胃管來餵食大鼠,經過6週治療後,解剖大鼠海馬迴中CA3區,染色後觀察神經生長分佈情形,方法是從神經細胞中心點畫同心圓,計算出每個大小不同的同心圓會和多少樹突交叉,這樣即可量化分支狀態,如下圖右所示,A1是未治療的控制組實際神經元照片,A2是A1影像處理後的明顯化,B是服用2毫升組,C是4毫升組,D是6毫升組,從照片可看出來,4及6毫升組的神經生長及分支最活耀,相對於下圖左的量化,不管在20um或100um直徑的同心圓,神經樹突分支的數量均超越未治療組(最上面曲線為6毫升組,次為4毫升組)。
圖片來源: www.ncbi.nlm.nih.gov
至於在人體實驗方面,泰國Wattanathorn等於2008年的研究-積雪草對健康老人認知和情緒的積極調節作用(Positive modulation of cognition and mood in the healthy elderly volunteer following the administration of Centella asiatica),以28位健康老年人參與,分組每日服用積雪草萃取物250,500,750毫克共3組,為期2個月,之後以電腦化的設備評估受試者的認知狀態,以及自我心情狀態評分,結果表明,在高劑量組的認知狀態及心情指數均有顯著提升。
雖然目前並無積雪草對人體視神經損傷的直接研究,但基於體外及動物實驗,積雪草增加BDNF、NGF及改善認知能力,推測其對大腦神經具有保護及再生的作用,而視神經也屬於大腦神經的一部分,所以對視神經也有一定的幫助及效果。
順帶一提,本想讓小犬增加記憶力,所以讓他早上吞2顆這個,結果只吃了一天,晚上回家後便說在學校都沒食慾,看起來雷公根抑制食慾的效果還滿強的,在加上有些網路資料有寫
"一般情況下,醫生很少使用崩大碗,因為它在所有的中草藥中副作用比較大。一般人在服用崩大碗之前都要監測肝腎功能和血相的情況,再決定能否服用。私自服用崩大碗可導致白細胞和血小板減少,女性月經紊亂或男性精子減少等,有的人還會出現胃腸不適、厭食等症狀,孕婦和有嚴重的心血管疾病以及兒童都要慎用。未生育的人不要服用崩大碗。"(35)
雖然我有一點懷疑,因為只有這裡有提到精子減少及兒童慎用這2點,其他比較正式的研究資料均未提及,不過基於安全,還是讓他停用了。
vitacost和iherb均有不同牌子的雷公根膠囊。 - 戀愛
2006年義大利Emanuele E等人的研究-戀愛中的初期階段NGF的上升(Raised plasma nerve growth factor levels associated with early-stage romantic love),這是研究戀愛中是否會影響NGF的濃度,一共對58位正在戀愛初期的人做實驗,測量他們在這一期間,NGF、BDNF、NT-3、NT-4這4種主要的神經滋養因子是否有變化,另外則找了相對應的58人共2組,一組是已訂婚且已長期穩定的人,另一組是單身者,結果發現,戀愛初期組NGF的濃度(227 pg/ml)比單身組(149 pg/ml)多了52.3%,也比關係長期穩定組(123 pg/ml)多了84.5%,且只有NGF有此變化,BDNF、NT-3、NT-4則無明顯變化,當戀愛階段到了12-24個月之後,這些人的NGF便回到和長期穩定組一樣的水平,這結果表明了,戀愛影響了大腦的運作,使NGF的分泌量增加了。
雖然這只是一個短期的作用,畢竟還是對視神經有好處的,但這戀愛產生的NGF對青光眼好處只是暫時的,更必須考慮它長期的好處。
有些單身或男女朋友剛確診的患者,會產生一個奇妙的心理,就是莫名的極大化青光眼對自己的影響,進而產生不交男女朋友、不婚、不生子的念頭,這可能是基於不想傷害對方,或不想帶給子孫困擾的善念,但這絕對是因為恐懼而產生的偏差想法,第一,青光眼幾乎是大部分的人控制好眼壓,都能和正常人一樣生活一輩子,就如同你(妳)交了一個女朋友(男朋友),而她(他)有高血壓或高血糖,你(妳)會因此而遠離她(他)嗎?我們都知道這些只要控制好就沒什麼問題,青光眼也是一樣。再者,如果對方對此並不在意,或是總有一位對此不在意的對象,如此兩情相悅,何惡之有?再說,遺傳子女的機率很低,因為這是屬於基因突發性的,就像每個人多多少少會帶一點疾病的隱形因子,也許不是青光眼,而是其他的疾病,在特定的時空下就顯現出來了,據我所知,我的上2代及下一代、兄弟姐妹親屬等,均無人有青光眼,所以並不需要考慮生兒育女的遺傳問題,退一萬步想,如果你是強烈家族性遺傳,你個人也是這樣好好的過來了,沒理由因此原因而放棄,況且未來醫學進步,這方面的醫治技術只會越來越好,幹細胞等的發展,也能修補或再生視神經,如此依既定計劃成家立業,也能舒緩日後的心態,對青光眼是有極大的助益的。
雖然這裡討論的都是針對視神經萎縮,但其實視神經可以看成是大腦神經的一部分,而視神經的損傷基本上和阿茲海默症(失智症)、巴金森氏症、憂鬱症的大腦神經損傷類似,所以對這些疾病保護神經的研究,有一大部分的藥物或方法是重疊的,也就是說這些對視神經有益的補充品,也有大量的文獻研究是針對阿茲海默症、巴金森氏症及憂鬱症的,所以以上的保健品及方法,也適用於這疾病的保養。
如果你對NGF神經生長因子有興趣的話,這裡還有網友整理的一篇50種增加NGF的方法(英文)-All About Nerve Growth Factor and 50 Ways to Increase It。
以上提到對視神經萎縮有幫助的輔助方法,雖然有經過科學實驗的研究驗證,但無法排除個體差異,所以也無法保證每位患者能有和實驗相同的結果,同時,這些均屬輔助療法,無法取代正規療法,不能期望在短短的幾個月就看到效果,只能說如果在正規醫療下,如果效果不如預期,至少這些輔助療法,還能起一點小小的幫助,如果是視神經已穩定的患者,也可看成是對視神經的平常保養,而視神經狀況持續不佳的患者,如果長期下來,能使神經停止惡化,我想這相對的效益是巨大的。
參考資料:
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- Nobel-winning scientist Levi-Montalcini dies in Rome at 103, biologist studied growth factor
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- 神經營養因子
- The progress in optic nerve regeneration, where are we?
- NGF與CNTF促進周圍神經軸漿運輸功能恢復的比較研究
- Is this the secret of eternal life?
- Colocalization of NGF binding sites, trk mRNA, and low-affinity NGF receptor mRNA in primary sensory neurons: responses to injury and infusion of NGF
- Intraventricular nerve growth factor infusion improves cerebral blood flow and stimulates doublecortin expression in two infants with hypoxic-ischemic brain injury
- Pharmacokinetics of Conjunctivally Applied Nerve Growth Factor in the Retina and Optic Nerve of Adult Rats
- Expression of NGF receptor and NGF receptor mRNA in the developing and adult rat retina
- Retinal Ganglion Cell Functional Plasticity and Optic Neuropathy: A Comprehensive Model
- 猴頭菇維基百科
- 猴頭菇互動百科
- 左旋肉鹼和乙醯左旋肉鹼有什麼不一樣呢?
- 肉鹼減肥神話?效果不大
- Boost Brain Function
- Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: Partial reversal by feeding acetyl-l-carnitine and/or R-α-lipoic acid
- Dynamic Trio: Acetyl L-Carnitine, Omega-3 Fish Oil, and CoQ10
- Uridine enhances neurite outgrowth in nerve growth factor-differentiated PC12 [corrected].
- Citicoline vs. Uridine: What’s the Difference?
- 百度BDNF
- Brain-derived neurotrophic factor as a biomarker in primary open-angle glaucoma.
- 洪蘭:運動改善情緒 提升孩子學習力
- Aerobic Exercise Protects Retinal Function and Structure from Light-Induced Retinal Degeneration
- Effect of exercise on the expression of nerve growth factor in the spinal cord of rats with induced osteoarthritis
- Increased nerve growth factor serum levels in top athletes
- Swimming exercise increases the level of nerve growth factor and stimulates neurogenesis in adult rat hippocampus
- 清熱活血藥用植物──積雪草的研究回顧與新知
- 雷公根互動百科
- Hippocampal BDNF signaling restored with chronic asiaticoside treatment in depression-like mice.
- Centella asiatica accelerates nerve regeneration upon oral administration and contains multiple active fractions increasing neurite elongation in-vitro
- 黃耆促進中樞神經系統再生與修復的研究進展
- 葛根素治療青光眼的研究現狀與展望
- 崩大碗的功效與作用
- Are There Any Negative Citicoline Side Effects?
- ACETYL-L-CARNITINE SIDE EFFECTS & SAFETY
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